Ellen Ripley er eneste overlevende på et kommercielt rumskib efter et angreb fra et ondsindet alien. Efter at have ligget i dvale og drevet rundt i rummet i 50 års tid, er planeten, hvor den onde skabning blev fundet, i mellemtiden blevet bosat af kolonister. Man har mistet kontakten med disse, og Ripleys firma vil derfor have hende med som rådgiver på en undersøgelsestur. Hun forudsiger en katastrofe, og det viser sig at være ikke helt ved siden af.
Ganske vist døde Ellen Ripley i 'Alien 3', men ved hjælp af nogle blodprøver bliver hun klonet og genopstår ombord på et videnskabeligt-militært rumfartøj. Videnskabsmændene fjerner den alien, som er inde i hende med henblik på at studere og tæmme den. Men - ikke overraskende - kan den ikke tæmmes, og snart er helvede løs om bord.
Ripley styrter ned på planeten Fiorina 161, en nu nedlagt straffeplanet, hvor kun en håndfuld fanger er blevet tilbage og arbejder i det enorme stålvalseværk. Til sin rædsel opdager hun at en alien er skyld i uheldet, og det frygtindgydende monster begynder at jage de rædselsslagne fanger. Ripley og Co. må kæmpe desperat for overlevelse, mens de venter på at hjælpen når frem.
Året er 2154. En gruppe mænd og kvinder vågner op i en mørk og klaustrofobisk labyrint. De kan ikke huske hvem de er, eller hvordan de er endt i den sorte labyrint Andron. Gruppen må lære at dechifrere koder, forstå signaler og klare prøvelser for at komme ud fra det mystiske og bizarre sted i live.
