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クリスマス・イブの夜、LAのハイテクビルを最新兵器で武装した謎のテロリスト集団が襲う。彼らの要求を拒んだ重役達は即座に射殺。なすすべも無く怯える人質たち。ビルの中にいた非番警官ジョン・マクレーンは外部との連絡が一切遮断された中、ただ一人命をかけた闘いを挑んだ！

ペンシルベニア州。ある貨物列車が運転士のブレーキ操作のミスが原因で、無人のままで暴走を開始する。積載していたのがある化学物質とディーゼル燃料だったため、後に待ち受ける急カーブで転覆すれば大惨事に発展するのは確実。勤続28年のベテラン機関士フランクと職務経験4カ月の新人車掌ウィルはこの日初めてコンビを組んだが、暴走列車を止めるべく、別の列車の機関車両を使って停止させようと挑むことに……。

音信不通だった息子のジャックが、ロシアで警察沙汰を起こして身柄を拘束されたことを知る。マクレーンは娘ルーシーに見送られながらロシアへと渡る。ところが、ジャックが出廷するはずだった裁判所は突如爆破され、2人は大混乱の中で再会を果たす。だが、ジャックはマクレーンを突き離してその場から車で去る。それを追う謎の武装集団。状況を理解できていなかったがマクレーンはジャックらを追跡する。壮絶なカーチェイスの末、マクレーンは武装集団の車を大破させて、ジャックと合流する。その後、ジャックが隠れ家と称する建物に到着。そこで、ジャックがCIAの人間であることを知る。安全かと思われたが、謎の武装集団に襲撃される。それを何とか退けて隠れ家から脱出する。 かくして、マクレーンはいつものように愚痴りながらも、ジャックと共に何らかの目的のために行動を開始する。