뉴욕 맨하튼의 고급주택. 멕(조디 포스터)은 남편과 이혼하고 딸(크리스틴 스튜어트)과 함께 새 집으로 이사 온다. 그 집에는 외부와는 완벽하게 차단된 안전한 공간 패닉 룸이 있다. 당뇨를 앓고 있는 어린 딸 사라와 폐쇄공포증이 있는 멕. 아직은 낯선 그 집에서 첫날 밤을 보내게 되는 그들 앞에 세 명의 무단 침입자가 나타난다. 할아버지가 남긴 막대한 유산을 혼자 차지하기 위해 범행을 계획한 주니어(자레드 레토), 패닉 룸의 설계자로 아이의 양육비 때문에 동참하게 되는 버냄(포레스트 휘테커), 그리고 주니어가 데려온 정체불명의 마스크 맨 라울(드라이트 요아캄). 셋은 패닉 룸 안에 숨겨져 있는 거액의 돈을 차지하기위해 저택에 칩입하지만 집 안에 사람이 있다는 것을 알고 나서 모든 계획에 차질이 생긴다.
카지노 경영자 윌리 뱅크는 오션 일당의 멤버 루벤에게 사기를 친다. 그 충격으로 루벤은 그만 정신을 잃고 심각한 상태에 빠지게 된다. 일당들은 윌리의 새로운 카지노 개장 행사에서 그를 무너뜨릴 계획을 짠다. 예전의 적 테리 베네딕트까지 영입하고 세운 작전은 세 가지. 첫 번째는 3.5분 안에 카지노 전 테이블에서 5억불의 대박이 터지도록 조작하는 것이다. 두 번째는 다이아몬드 5개 등급을 받는 호텔을 운영하는 그의 명성에 흠집을 내 뱅크의 자존심에 강타를 날리는 것. 그리고 마지막 작전은 그가 부인을 위해 최고급 다이아몬드 목걸이를 모아놓은 다이아몬드 룸에 잠입하는 것이다.
11명의 오션 일당들이 라스베가스 카지노 거물 테리 베네딕트의 금고를 턴지도 어언 3년이 지났다. 그러나 멤버 중 누군가가 약속을 깨고 베네딕트와 내통하면서, 1억 6천만 달러를 되갚아야 하는 처지에 몰린다. 기한 내에 돈을 갚지 않으면 엄청난 복수를 하겠다고 베네딕트는 벼르고 있는 상태. 할 수 없이 그들은 다시 한 번 한탕을 모의하게 된다. 그러나 설상가상으로 러스티의 옛 연인이자 유로폴의 유능한 수사관 이사벨이 그들을 뒤쫓고, 자신이 최고의 도둑임을 자처하는 일명 밤여우 프랑소와 뚤루까지 가세해 누가 세계 최고인지를 가리자며 오션 일당을 방해하기 시작한다.
시각 장애인 소피는 고급스러운 저택에서 고양이 돌보는 일을 하던 중 숨겨진 금고를 찾는 무장 강도와 마주하게 된다.
1991년 뉴욕, 여섯 명의 범죄자가 은행에 침입한다. 그들이 노리는 것은 천만 달러짜리 레드 다이아몬드. 아슬아슬하게 범죄에 성공해 차를 출발시킨 순간, 리더 패트릭은 공범자 버로우가 다이아몬드를 바꿔치기 한 사실을 알게 된다. 패트릭의 눈이 증오로 이글거린다. 2001년 뉴욕. 정신과 의사 네이선은 긴급 호출을 받는다. 십 년 간 정신병원에 입원해 있었던 엘리자베스가 남자 간호사를 난자하는 일이 생기자, 그녀를 진단하기 위해 호출된 것. 첫 만남, 소녀는 의문의 말을 남긴다. "당신도 그들이 원하는 것을 찾으러 왔지? 난 절대 말하지 않아. 단 한 마디도..." 그녀의 말을 이해할 수 없는 네이선. 다음 날 네이선의 딸이 유괴된다. 유괴범의 전화. "엘리자베스에게서 그 숫자를 알아내. 오늘 저녁 5시까지. 안 그러면 딸은 죽는다." 최고의 정신과 의사에게 찾아온 잔혹한 게임. 딸의 목숨을 구하기 위해 퍼즐처럼 음모의 조각을 맞춰가는 네이선.
연방 보안관인 피트는 마약업자들에게 반대 증언을 하게 될 컴퓨터 천재 얼을 보호하며 비행기로 호송하던 중 테러리스트들의 공격을 받는다. 테러리스트들은 고도의 스카이다이빙 기술을 이용하여 얼을 납치하고 피트와 함께 비행기에 타고 있던 동생 테리는 죽음을 당한다. 피트는 증인 호송에 실패하고 직장에서는 정직 처분을 받는다. 동생의 복수를 위해서라도 피트는 단독으로 범인을 잡기 위해 수사에 나선다. 그는 범인들이 스카이다이빙의 전문가들임을 알고 그들과 한편이 된 척 속이고 그들을 잡기 위해 전문 스카이 다이버인 제시 크로스맨에게서 스카이 다이빙을 배운다. 제시에게서 스카이다이빙을 배운 피트는 범인들의 팀에 합류하는데 성공하는데...
