เรื่องราวของวัยรุ่น 4 คนที่ต้องหนีตายจากเชื้อไวรัสที่แพร่กระจายอย่างรวดเ ร็วจากอเมริกาใต้ และกำลังระบาดไปทั่วทุกมุมโลก เชื้อไวรัสมรณะนี้ติดต่อได้ง่ายเพียงแค่การสัมผัสถูก คนที่ติดเชื้อเท่านั้น ไม่มีใครช่วยเหลือใครได้ พวกเขาทั้ง 4 คนมีจุดหมายเพียงหนึ่งเดียวคือ หนีไปยังสถานที่ที่เงียบสงบ และปลอดภัยจากเชื้อไวรัสมรณะนี้ แต่ระหว่างการเดินทางพวกเขาต้องพบกับอันตรายต่างๆ ซึ่ง…พวกเขาต้องรอด!!
ดำเนินเรื่องต่อจากเหตุการณ์ใน Resident Evil Extinction เมื่อ อลิซ (มิล่า โจโววิช) ตัดสินใจตามล่า "อัมเบรลลา คอร์ปอเรชัน" องค์กรที่อยู่เบื้องหลังการระบาดของ ที-ไวรัส หลังจากเดินทางไปทั่วโลก เธอก็ได้มาถึงเมืองลอสแองเจลิส และเจอกับคุกที่ห้อมล้อมไปด้วยซอมบี้ อลิซ พบกับกลุ่มผู้รอดชีวิตที่รวมถึง แคลร์ (อาลี ลาร์เตอร์) และ เค-มาร์ท (สเปนเซอร์ ล็อค) ทั้งหมดตัดสินใจเข้าช่วยเหลือผู้รอดชีวิตภายในคุก ซึ่งก็รวมถึงพี่ชายของ แคลร์ อย่าง คริส เรดฟิลด์ (เวนท์เวิร์ท มิลเลอร์) อดีตสมาชิกหน่วยสตาร์ทีมอัลฟ่า
